近日，麻省理工学院和哈佛大学的Ragon研究所里传出了一则好消息。研究人员们使用了一种新方法来识别HIV蛋白质结构中对病毒功能和复制能力至关重要的特定氨基酸。该研究的最大亮点在于：研究人员发现，自然能够控制HIV感染的个体的免疫系统通过杀死病原体的CD8 T细胞靶向这些氨基酸，这种能力甚至可以在不携带以前与HIV控制相关的HLA-B蛋白的版本的控制者身上也能看到。该研究发表在《Science》杂志上，可以指导开发相关疫苗，以预防和抑制艾滋病毒感染。
DOI: 10.1126/science.aav5095
HIV疫苗为何难产？
自1981年发现首例艾滋病以来，人们与艾滋病的斗争至今已经持续了38年。对于HIV疫苗的研究也有了30年，可HIV疫苗却迟迟没有结果。
过去25年里，研究人员对一些感染了HIV病毒的能够通过自身免疫系统自然抑制病毒的个体研究发现，高功能性的CD8 T细胞可能是一种应答机制。
2010年，Ragon研究所的一项研究发现，HLA-B蛋白的特定变体能够携带病毒肽到感染细胞的表面并将其呈现给免疫系统，这就标志着细胞将被CD8 T细胞破坏。这种变体在对HIV免疫人群中很常见，但在进展性HIV感染者中并不常见。但随后的研究进行了否定。
HIV感染的T细胞的显微图像。图片来源：NIAID
为什么艾滋病疫苗研制如此艰难？不得不说HIV病毒真的太“狡猾”。一来它变化太快，流行的艾滋病病毒各式各样，进入人体后还在不断变化。再者，HIV病毒还能整合到人体细胞中与人类共存亡。此外，艾滋病毒只感染人类，对于疫苗的研究缺乏很好的动物模型。
因此，艾滋病疫苗研发的第一步便是确定病毒的结构，这样可以做到对症下药。
如今，Ragon团队使用一种新方法来检查病毒蛋白的复杂结构键，这种方法基于结构的网络分析识别对病毒功能至关重要的残基(肽中的特定氨基酸)。
共同主要作者Elizabeth Rossin博士解释说，“所有蛋白质通过氨基酸之间的一系列键合折叠成其最终的三维结构，因此我们可以用数学方法将蛋白质表示为氨基酸之间的连接网络。”
研究人员运用网络分析，从蛋白质数据库获得的关于构成HIV的15种蛋白质中12种蛋白质结构的信息。他们通过计算每种氨基酸的网络评分，反映出蛋白质中与其他氨基酸结合的数量和相对重要性。氨基酸网络化程度越高，从患者身上获取的数千个病毒序列中突变的可能性就越小，这意味着高度网络化的残基对病毒功能很重要。
为了进一步验证这一发现，研究人员将突变分析为具有高和低网络评分的氨基酸，发现突变高度网络化的残基严重损害了HIV感染细胞和复制的能力。相反，具有低网络评分的突变氨基酸对病毒感染性几乎没有或没有影响。
研究发现，Gag p24蛋白对病毒蛋白壳的形成很重要，其网络氨基酸的频率最高，这支持了以前的研究——它比其他HIV蛋白对突变的影响和T细胞反应更敏感。靶向Gag p24与较低的病毒水平相关。
如何用自己的免疫系统控制HIV？
Ragon研究所所长Bruce Walker医学博士说：“1994年，我们第一次遇到一位能够用自己的免疫系统自然控制HIV的病人，现在我们终于明白了他和其他像他一样的人如何做到这一点。”
该团队对保护性和风险相关的HLA变体进行了网络评分，发现保护性形式（如HLA- b57）通常呈现高度网络化的病毒肽，而风险增加的版本更可能呈现较差的网络化肽。这一发现表明，HLA-B57向免疫系统呈现高度网络化的病毒肽的可能性更大，可以诱导CD8 T细胞对病毒功能更为关键的靶向序列产生反应。
为了研究这些发现与自然HIV控制之间的关系，研究小组比较了一组控制者的CD8 T细胞反应，以及中间病毒载量和病毒载量较高的感染者的CD8 T细胞反应。结果发现，CD8 T细胞的增殖不仅在控制者中最高，而且其T细胞的反应也针对高度网络化的氨基酸，而非控制者对这些氨基酸的靶向性较弱。
CD8 T细胞靶向高度网络化的肽在没有HLA保护形式的控制者中也被发现，这表明对这些病毒肽进行T细胞防御的能力可能比个体遗传的HLA变体更重要。
哈佛医学院（HMS）的医学讲师Gaiha说：“这项研究表明，艾滋病病毒控制者能够通过针对关键肽的高功能性CD8 T细胞应答来控制病毒，这些关键肽不能在不对病毒复制能力产生昂贵影响的情况下进行突变，从而可以通过CD8 T持续杀死感染细胞细胞。基于这些研究结果，我们已经开始研究疫苗开发。”
结语
艾滋病已是全球第四大死亡杀手，即便是如今仍然有人谈艾色变。如果HIV疫苗问世，能让艾滋病患者重新回归到正常人的生活，不再受到歧视。
参考资料：
[1] Study identifies viral peptides critical to natural HIV control
[2] Structural topology defines protective CD8+ T cell epitopes in the HIV proteome
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