DNA修复研究有望帮助开发出新型靶向性癌症疗法

2023-08-28 11:23 · 生物探索

通过进行DNA修复研究或有望开发出治疗癌症的新型疗法

近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Long-molecule scars of backup DNA repair in BRCA1- and BRCA2-deficient cancers”的研究报告中,来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过进行DNA修复研究或有望开发出治疗癌症的新型疗法。DNA能被毒素、辐射甚至正常的细胞分裂所破坏,但人类细胞必须不断修复DNA断裂才能生存,在不能有效修复DNA的细胞中或许就会发生导致癌症的突变(或改变)。


大多数细胞依赖于一种名为同源重组(HR,homologous recombination)的系统,该系统能利用名为BRCA1和BRCA2的蛋白来进行准确的DNA修复,然而,这些天生携带功能缺陷的BRCA基因的个体往往会患上乳腺癌和卵巢癌,最近研究人员在胰腺癌和前列腺癌中也发现了BRCA突变以及相关的同源重组问题。因此,识别出HR缺陷的癌症患者已经成为了这一研究领域的优先事项,部分是因为诸如此类癌细胞对于能破坏DNA的靶向性疗法较为易感,为了找到HR缺陷的患者,标准的实验室测试就会在癌细胞的DNA中寻找“疤痕”,当使用草率的备用修复过程而不是HR来产生特定的突变模式时就会发生这种情况。

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DNA修复研究有望帮助开发出新型靶向性癌症疗法。
图片来源:Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06461-2

尽管准确的疤痕诊断能提供更有针对性的治疗,但研究人员一直对在HR缺陷的癌症中所发现的疤痕的微妙之处感到困惑,这样的疤痕会在DNA代码(序列)中产生非常小的错误,其在显微镜下是看不见的,然而,HR缺陷的细胞会在更大的称之为染色体的DNA结构中表现出剧烈的结构重排,其在显微镜下是可见的。为了解决这一矛盾,研究者Marcin Imielinski等人应用在实验室中开发的“基因组图谱”技术来检测大量的DNA结构变化,这些DNA改变会重排、复制并删除染色体的巨大部分。

此外,研究人员分析的DNA分子的长度是癌症分析中通常测定的DNA分子长度的100倍,应用这些方法,研究人员识别出了相互对(reciprocal pairs),其是HR缺陷中的新型疤痕类型,通过分析数千个癌症基因组,研究人员表示,当HR失败时,相互对就会产生在显微镜下可见的特定染色体改变,从而就能更好地解释HR缺陷细胞中的生物学特性。研究者表示,长分子告诉我们,这些疤痕来自于两种备用的修复机制,即同源独立性复制重启和单链退化机制,其或能促使HR缺陷的癌细胞存活,而阻断这一机制或许就代表了治疗这些癌症的新方法。

研究人员指出,这项新技术需要使用一种名为全基因组测序(WGS)的新技术,但WGS的成本目前正在下降,利用这种技术或能找到更多HR缺陷患者,并将其与靶向性疗法相匹配。综上,本文研究结果表明,BRCA1或BRCA2缺乏症所特有的重排类型或许是HR缺陷细胞中细胞遗传遗传畸变的来源。


文章来源“生物谷”