2021年堪称我国的CAR-T细胞疗法元年，国内首款CAR-T细胞疗法奕凯达获批，药明巨诺贝诺达的获批也紧随其后。再然后，传奇生物自主研发的“西达基奥伦赛”成为首个申请美国上市的中国CAR-T产品，驯鹿医疗的CT120获美国FDA孤儿药认定，成为全球首款全人源双靶点CAR-T产品。至今，CAR-T细胞疗法的研发仍然如火如荼，其在多种肿瘤的治疗中颇显成效，可用靶点数量也不断增加。
CAR-T在肿瘤治疗中的卓有成效，不仅提升了研发人员对肿瘤治疗的信心，也让更多人看到了CAR-T的治疗潜力，助长了科学和临床对使用CAR-T作为其他类型疾病治疗方案的兴趣，他们相信肿瘤之外，CAR-T也将大有可为。
近日，来自德国的研究团队通过试验证实了CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病之一的系统性红斑狼疮（SLE）中也疗效颇佳，这为进一步探索CAT-T在肿瘤之外的治疗领域奠定了一定研究基础。CAR-T先驱Carl June医学博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与分子生物学博士Daniel Baker对此进展进行了评论，评论发表在Cell上，题为“CAR T therapy extends its reach to autoimmune diseases”。
图1 评论文章（图源：[1]）
Carl June教授表示：“尽管德国团队所进行的研究，还需要通过更大规模的研究和更长的随访时间来确认治疗的安全性、有效性以及持久性，但是现在的研究结果已经可以证实CAR-T在治疗SLE中很有效”。
全球首个CAR-T疗法Kymriah由June和他的团队开发，并于2017年获得FDA批准上市，如今美国共有6款CAR-T疗法获批，分别用于6种不同的癌症治疗，这些疗法彻底改变了某些B细胞白血病、淋巴瘤和以及其他血液瘤的治疗方法，使患者的病情得以长期缓解。
从CAR-T研究开始，研究人员始终相信T细胞可以被设计用来对抗B细胞癌以外的多种疾病。为此，世界各地的数十个研究团队都在不断研究中。
在德国团队的研究中，五名没有从标准的SLE治疗中获益的年轻人，在接受CAR-T细胞疗法治疗后均获得了缓解，在三个月内停止了服用药物。该项研究的结果以题为“Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus”的论文，发表在了Nature Medicine上。
图2 研究成果（图源：[2]）
SLE是一种自身免疫性疾病，免疫系统将自身抗原识别为外来物，导致自身反应性B细胞核T细胞激活，这种疾病会导致身体疲劳和炎症，严重时甚至会导致死亡。
这项研究共纳入5名患者，所有患者均接受了CAR-T疗法治疗。对来自SLE患者的自体T细胞用慢病毒抗CD19 CAR载体进行转导，在扩增和清淋后，向患者体内输注CAR-T细胞。CAR-T细胞在患者体内扩增，导致B细胞深度耗竭、临床症状改善和实验室参数正常化，包括抗双链DNA抗体的血清转化。
图3 治疗后30天内5名患者体内的循环B细胞数量（图源：[2]）
接受治疗后，根据DORIS标准，所有患者在3个月后均达到SLE缓解，甚至在更长的随访期间，当B细胞再次出现也依旧保持无药物缓解，包括糖皮质激素和羟氯喹在内的免疫调节和免疫抑制药物都可以停用。总体而言，B细胞再次出现也没有导致患者SLE复发。
在安全性方面，CAR-T细胞治疗耐受性良好，只有轻度细胞因子释放综合征。这些结果均表明，CAR-T细胞疗法在治疗SLE中是可行的、可耐受的和高效的。CD19 CAR-T细胞治疗不仅耗竭了患者体内的B细胞，同时使SLE得到无药缓解，即使在重建B细胞之后病情依旧没有复发。
这一结果无疑是鼓舞人心的，不仅解决了SLE患者的困扰，也让研究人员看到了CAR-T细胞疗法在肿瘤之外领域中的治疗潜力。Carl June和Daniel Baker在其评论文章中提到，CAR-T还在心力衰竭、肝病和糖尿病等疾病的治疗中显示出潜力。此前，我们也有在《“肿瘤克星”CAR-T疗法再升级！未来或能实现百病皆可CAR-T》一文中介绍过CAR-T细胞在传染性疾病、HIV等领域的研究进展。
从肿瘤到此次研究中的自身免疫性疾病，CAR-T细胞疗法的应用范围正不断拓展，随着研究人员不断发现各种疾病的靶点，CAR-T或许可以为更多患者带来疾病治愈或缓解的希望。
参考资料：
[1]Baker DJ, June CH. CAR T therapy extends its reach to autoimmune diseases. Cell. 2022 Nov 23;185(24):4471-4473. doi: 10.1016/j.cell.2022.10.026. PMID: 36423579.
[2]Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132. doi: 10.1038/s41591-022-02017-5. Epub 2022 Sep 15. Erratum in: Nat Med. 2022 Nov 3;: PMID: 36109639.
