1月21日，辉瑞（Pfizer）表示，FDA已针对其somatrogon的生物制品许可申请发布了一封完整回应函。FDA拒绝批准其与合作伙伴OPKO Health Inc（OPK.O）共同开发的somatrogon。
somatrogon是一种每周给药一次的长效重组人生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症。由于回应函非公开文件，辉瑞拒绝透露FDA拒绝的原因。辉瑞表示正在评估FDA的意见，并将与FDA密切合作确定适当的推进道路。
受此消息影响，OPK.O股价上周五下跌11%。
实际上，2021年辉瑞somatrogon的上市申请已提交给全球多个国家同时进行审查。加拿大、日本、澳大利亚等国的卫生部门，已在2021年底和今年年初，相继批准了somatrogon用于长期治疗患有生长激素缺乏症的儿童患者。
什么是生长激素缺乏症？
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD），又称垂体性侏儒症，是一种严重影响儿童和成人身高的罕见病，由垂体分泌的生长激素不足引起，发病率在1/4000-1/10000之间。
生长激素缺乏，可能会导致儿童身高受到影响，造成青春期延迟。如果不及时干预，儿童成年之后的身高可能无法达到预期，甚至还有可能会造成心理问题的出现。成人如果缺乏生长激素，则会出现脂肪增加、肌肉质量下降、胆固醇水平偏高等问题。
除家族遗传外，基因突变会引发生长激素缺乏，创伤、感染、放射治疗或大脑中的肿瘤及一些不明原因，也会导致生长激素缺乏。目前对于GHD的治疗，主要是通过每日注射人类生长激素，部分媒体俗称为打“增高针”。
重组人类生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH），最早在上世纪80年代初由Genentech公司利用大肠杆菌包涵体技术研制问世。GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。从那时起，许多制药公司便着手开发每日注射的生长激素，并成为几十年来GHD的标准治疗方法。
生长激素药物的市场空间
根据中华医学会的数据显示，目前中国患有生长激素缺乏症的儿童数量接近4000万，存量巨大，4-15岁需要治疗的患儿大约700万名左右，但是目前每年就诊的患者数量不到30万名，真正接受治疗的患者不足3万名，药物治疗渗透率不到1%。相比欧美等发达国家10%以上的渗透率，我国的重组人生长激素市场尚存巨大的空间。
智研咨询发布的《2020-2026年中国生长激素行业市场竞争状况及发展前景规划报告》数据显示，预计2020年、2021年和2022年我国生长激素市场规模有望达到77.21亿元、95.74亿元和114.64亿元，同比增速分别为30.80%、24.00%和19.74%。
除中国市场以外，生长激素在全球的销售额大概维持在30亿美元，市场规模基本保持稳定，生产企业主要有辉瑞、诺和诺德、礼来、罗氏及默克五家国际大型制药企业。
辉瑞的两款生长激素药品：Genotropin和Somatrogon
辉瑞对罕见病的关注有二十多年的经验，针对罕见病的专门研究涉及多个重点疾病领域包括罕见血液病、神经病学、心脏和遗传代谢等。
针对GHD，辉瑞公司已上市的一款每日注射人类生长激素药品为Genotropin，该药在2020年为辉瑞带来了4.27亿美元的收入。虽然治疗效果尚可，但是每日注射极大影响了患者治疗的依从性。
而辉瑞此次申请FDA批复BLA的Somatrogon，是一种可实现每周给药一次的长效人类生长激素（hGH）。作为一种新分子实体，Somatrogon具有延长的半衰期，由辉瑞和拥有专有长效技术的OPK.O共同开发。
2014年，辉瑞与OPK.O签署了一项全球协议，用于开发和商业化somatrogon。根据协议，OPK.O负责实施临床项目，辉瑞负责产品注册和商业化。双方将酌情评估其他儿童和成人适应症的可能性。
somatrogon含有人生长激素的天然序列，并且在N端含有一个拷贝、C端含有2个拷贝的人绒毛膜促性腺激素（hCG）β链C端肽（CTP），CTP可延长该分子的半衰期。在美国和欧盟，somatrogon均被授予了治疗GHD儿童和成人的孤儿药资格（ODD）。
2021年1月初，辉瑞与OPK.O宣布，FDA已受理somatrogon的BLA。
此次辉瑞的BLA申请，基于一项儿童3期临床试验的结果支持。这是一项在20多个国家开展的随机、开放标签、阳性药物对照试验，入组并治疗了224例先前没有接受过治疗的GHD儿童患者。
研究中，这些患者以1:1的比例随机分配至2个治疗组：somatrogon治疗组（0.66 mg/kg，每周给药一次），Genotropin（somatropin）治疗组（0.034 mg/kg，每天给药一次）。试验的主要终点是治疗12个月的身高生长速度（heightvelocity）。次要终点包括：6个月和12个月时身高标准差的变化、安全性、药效学指标。
结果显示，somatrogon达到了非劣效性主要终点：治疗12个月后，在主要终点儿童身高增长速度方面，每周注射一次的somatrogon用药效果并不逊于需要每日注射的Genotropin。somatrogon的耐受性总体良好，在各治疗组之间观察到的不良事件的类型、数量和严重程度方面，与每天一次的生长激素Genotropin相当。
具体数据为：治疗12个月，somatrogon组的最小二乘平均值（10.12 cm/yr）高于Genotropin组（9.78 cm/yr）；身高生长速度（cm/yr）的治疗差异（somatrogon-Genotropin）为0.33（双侧95%置信区间：-0.39，1.05）。与Genotropin组相比，somatrogon组在6个月和12个月时的身高标准差得分变化（关键次要终点）更高。
此外，在第6个月时，与Genotropin组相比，somatrogon组另一个关键次要终点，即身高生长速度变化更显著。
除了FDA，2021年1月底，辉瑞还同步向日本厚生劳动省提交了somatrogon的新药申请。随后2月份，辉瑞又向欧洲药品管理局（EMA）、澳大利亚治疗用品管理局（TGA）提交了新药上市申请。
Somatrogon在全球的上市审批进展
2021年9月，辉瑞宣布FDA延长了对somatrogon的生物制品许可申请。由于辉瑞为原始的BLA提交了额外数据，处方药用户费用法案（PDUFA）的目标日期已延长三个月至2022年1月。
2021年10月底，加拿大卫生部批准NGENLA®用于长期治疗患有GHD 的儿科患者，使得加拿大成为全球第一个批准NGENLA®的国家。
2021年11月，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）批准了NGENLA®用于因生长激素分泌不足而出现生长障碍的小儿患者的长期治疗。
2021年12月，EMA人用医药产品委员会（CHMP）发表了积极意见，建议在欧盟获得上市许可，用于治疗3岁以上儿童和青少年因分泌不足而出现生长障碍的生长激素。预计欧盟委员会 （EC）将在2022年初做出决定。
2022年1月20日，日本厚生劳动省批准了NGENLA®（somatrogon）上市申请，用于长期治疗因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的儿童患者。1月21日，辉瑞表示，FDA已针对其somatrogon的BLA发布了一封完整回应函。FDA拒绝批准somatrogon在美国上市，原因虽然未披露，但这一行为显然限制了辉瑞和OPK.O在该领域的先发竞争优势。2021年8月，FDA批准了由丹麦哥本哈根AscendisPharma公司开发的人类生长激素药物Skytrofa，该药品也是每周一次给药。
SKYTROFA®是Ascendis Pharma公司利用其专有的长效前药技术平台TransCon开发的首款产品，也是全球首个被FDA批准用于治疗儿童生长激素缺乏症的每周一次给药的产品，用于治疗一岁以上，体重不低于11.5公斤，因内源性生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童患者。
1月13日，欧洲监管机构批准了Ascendis药物的相同适应症。日本和中国也正在进行关键的儿科临床试验，此外，一项全球第三阶段研究正在评估Skytrofa用于成人生长激素缺乏症的治疗方法。
辉瑞全球产品开发部罕见疾病首席开发官Brenda Cooperstone医学博士表示：“我们仍然对somatrogon为全世界患者提供的潜在治疗益处充满信心。我们将与FDA密切合作，确定将这款每周一次的重要治疗方案带给儿童生长激素缺乏症患者及其家属的最佳途径。”
尽管过程有些曲折，但我们相信somatrogon在美国的上市也许只是时间问题。因为这种新疗法将儿童GHD患者的治疗频率从每日注射降低到每周注射一次，极大地减轻了患者和护理人员的负担，显著提升了患儿的治疗依从性及生活质量，代表了GHD儿童治疗方面的重大进步，是提振全球生长激素行业发展信心的里程碑事件。
撰文|李瑛
排版|乔维钧
参考资料：
[1]Pfizer’s growth hormone deficiency drug comes up short at the FDA.
[2]US FDA Accepts Submission for Review of Somatrogon.
