有希望!Cell子刊:科学家揭示多囊卵巢综合征传播基础
2021/02/15
多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌代谢疾病,主要以雄激素过高的临床表现、持续无排卵、卵巢多囊性改变为特征,多表现为多毛、痤疮、月经异常等等。更为重要的是,PCOS是当前女性不孕的主要原因,影响全球6%-20%的育龄妇女。

尽管PCOS对妇女的健康有诸多不利影响,但由于对其病因以及对疾病复杂性的认识较少,治疗PCOS的进展受到阻碍。目前研究已经发现PCOS有很强的遗传成分,患有PCOS病的妇女所生的女儿中,60%-70%最终会出现这种疾病。但到目前为止,很少有研究关注与PCOS发展相关的表观遗传变化。

近日,法国里尔大学Paolo Giacobini及斯特拉斯堡大学Anne-Laurence Boutillier小组合作在国际学术期刊《细胞-代谢》上在线发表了一篇题为“Polycystic ovary syndrome is transmitted via a transgenerational epigenetic process”的文章,研究发现多囊卵巢综合征(PCOS)通过跨代表观遗传传播。


DOI: 10.1016/j.cmet.2021.01.004

首先,研究人员在小鼠模型上验证了PCOS的强大遗传性,实验结果表明,与对照组相比,抗缪勒管激素(AMH)暴露下的小鼠后代表现出更多的PCOS症状,交配后产仔的数量也减少。并且在出生后6个月,PAMH 动物的代谢发生了改变,包括体重和脂肪量更高, PAMH F1后代的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性较低等,并且呈现出跨代遗传的现象。


产前AMH暴露诱导PCOS性状跨代传递给多代

随后,研究人员对来自对照组和第三代PCOS样小鼠的卵巢组织进行了RNA测序和全基因组DNA甲基化分析,鉴定了102个差异表达基因并进行功能注释和富集分析,发现DNA低甲基化调节了与PCOS相关的关键基因;与健康对照组相比,患有PCOS的雌性血液样本中一些差异甲基化基因也发生了改变。

RNA测序和全基因组DNA甲基化分析

基于以上研究结果,研究人员在表观遗传学临床前研究中检查了使用通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的治疗潜力。SAM是一种重要的天然存在的生物分子,广泛存在于所有活细胞中,并作为所有转甲基化反应的主要甲基供体,因此可用于促进其他低甲基化组织的甲基化。研究人员用SAM处理了PCOS模型小鼠,发现SAM纠正了PCOS模型小鼠的转录组、神经内分泌和代谢缺陷。


甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的治疗潜力

最后,研究团队通过聚合酶链反应(MeDIP-PCR)在患有PCOS病的妇女和对照组妇女的血液样本中寻找常见的表观遗传特征。结果表明:研究人员从PAMH谱系全基因组甲基化谱中选出的六个基因中鉴定出五个(ROBO-1、CDKN1A、HDC、IGFBPL1和IRS4),与健康妇女相比,在PCOS妇女的血样中有差异甲基化,并且这些变化都定位于这些基因的启动子区域。