Nature:终于知道癌细胞为啥那么“豪横”了,原来是它们更能“抢食”
2020/09/03
论“抢食”的重要性

如果说人体免疫系统是捍卫“外敌”入侵的“防线”,那么T细胞就是其中的“头号杀手”。然而令人疑惑的是,在对抗癌症的过程中,这支在人体血液中大量存在的“强力军队”往往无法发挥作用。

当地时间9月2日,《Nature》发布的一篇文章揭示了癌症免疫逃逸的新机制密歇根大学的一支研究团队指出,一种称为蛋氨酸的氨基酸对T细胞的活力和功能影响最大,由于肿瘤细胞比T细胞更擅长“夺取”这种营养物质,造成T细胞中蛋氨酸含量较低,进而改变了组蛋白的修饰模式,并最终导致T细胞功能受损。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2682-1

蛋氨酸,一般指甲硫氨酸,是构成人体的必需氨基酸之一,参与蛋白质合成。该物质不能在人体自我合成,所以必须由外部获得。

过往的免疫缺陷动物模型研究提示了肿瘤细胞可能对蛋氨酸“沉迷”,并提出通过剥夺蛋氨酸以“饿死“肿瘤细胞的治疗方法。但是,这项研究表明,这种方法可能是一把双刃剑。

在这项研究中,研究人员首先进行了T细胞凋亡研究,发现蛋氨酸的缺失导致了最显著的T细胞死亡和功能障碍。在进一步分析中,研究人员检测了肿瘤细胞是否会通过改变蛋氨酸水平来损害CD8 T细胞功能,结果表明肿瘤细胞在摄取蛋氨酸方面明显胜过T细胞,由此导致T细胞功能受损

为了研究肿瘤细胞通过蛋氨酸剥夺影响CD8 T细胞的机制,研究人员用新鲜培养基、黑素瘤细胞上清液以及肿瘤细胞上清液加蛋氨酸培养的CD8 T细胞进行RNA测序,发现在用肿瘤细胞上清液培养的CD8 T细胞中,有一个碳代谢过程和蛋氨酸循环存在缺陷,补充蛋氨酸可恢复该过程。进一步分析表明,肿瘤细胞是通过限制蛋氨酸减少甲基供体SAM,进而损害CD8 T细胞中的组蛋白H3K79二甲基化(H3K79me2)以及信号转导和转录激活因子5(STAT5)信号。


肿瘤细胞改变CD8+T细胞蛋氨酸代谢,减少H3K79me2

蛋氨酸是通过溶质载体家族(SLC)被运输到细胞中,包括系统L型和A型转运体。研究人员使用这两种转运体的抑制剂分别培养了肿瘤细胞后,又培养了CD8 T细胞,发现系统L转运蛋白可能负责肿瘤对甲硫氨酸的消耗

于是,研究人员比较了CD8 T细胞和肿瘤细胞中的SLC转录物,发现SLC7A5和SLC43A2(两种系统L转运体)在肿瘤细胞上相对高表达,而SLC43A2在CD8 T细胞中表达很小,仅SLC7A5在效应CD8 T细胞和一些肿瘤细胞中表达相似。如果敲除肿瘤细胞中的SLC43A2,肿瘤细胞的生长将得到抑制,说明药物靶向SLC43A2可能促进抗肿瘤免疫。进一步分析中,研究人员确定了SLC43A2在肿瘤中的高表达与癌症患者T细胞免疫反应的降低有关


肿瘤SLC43A2与低T细胞免疫相关

该报告的资深作者、密歇根大学Rogel癌症中心的邹伟平教授说:“仍然有许多机制细节尚未弄清,特别是蛋氨酸的详细代谢途径。我们还需要了解代谢途径可能与肿瘤细胞和T细胞有何不同。我们希望找到一个靶点,相对于肿瘤细胞特异,这样我们就不会伤害T细胞,而是会影响肿瘤。”

总之,这项研究表明,肿瘤浸润性T细胞的代谢、组蛋白模式和功能特征之间长期存在的串扰,肿瘤细胞通过SLC43A2竞争甲硫氨酸,从而在代谢和表观遗传上损害T细胞功能和肿瘤免疫。目前,研究人员正在与药物发现专家合作,以期确定一种靶向肿瘤细胞中蛋氨酸的小分子抑制剂。

参考资料:

1.Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation.

2.New connections reveal how cancer evades the immune system.

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