Science子刊新发现:IFN-1有望成为治疗重症新冠肺炎的“靶点新星”
2020/07/19
重度COVID-19在所有类型的PBMC中均表现出高炎症反应,IFN-I可作为治疗重度COVID-19的潜在靶标。

据美国有线电视新闻网(CNN)7月11日报道,美国疾病控制与预防中心更新了针对公共卫生官员和数学建模研究员的指南。该指南估计,“40%的新冠病毒(SARS-CoV-2)感染者没有症状”。对于轻度感染者需要用抗病毒治疗,而对于重症和危重新型冠状肺炎(COVID-19)患者,需要氧疗、呼吸机机械通气甚至体外膜肺氧合(ECMO)进行治疗。


近日,《Science immunology》报道了韩国的一个研究小组发现,与重度流感患者相比,重度COVID-19在所有类型的外周血单个核细胞(PBMC)中均表现出高炎症反应,尤其是细胞因子TNF/IL-1β介入的炎症反应,说明重度COVID-19患者的免疫功能障碍与促炎症细胞因子密切相关。此外,还发现了重度COVID-19患者的I型干扰素(IFN-I)免疫反应增强,强调IFN-1表达的时机对确定SARS-CoV-2感染的结果至关重要,IFN-I可作为治疗重度COVID-19的潜在靶标


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一、细胞因子与炎症

在了解重度COVID-19与炎症的关系之前,浅谈一下细胞因子和炎症的关系。当病原体(例如致病性细菌、病毒等)感染人体后可引发炎症,机体通过细胞因子介入的炎症反应来抵御病原体的入侵,在该过程中,细胞因子(cytokine),例如IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ、TNF-β等,发挥着重要作用。

二、重度COVID-19与细胞因子

重度COVID-19患者可发生高炎症反应,也称作细胞因子风暴,结果导致机体的免疫系统的平衡被打破,大量的促炎症因子持续产生,最终患者会因自身过度免疫导致多器官功能衰竭。

研究小组从健康人群、轻度和重度COVID-19患者体内提取PBMC进行了单细胞的RNA测序(scRNA-seq),以健康组作为对照,将不同症状的相对基因表达变化进行分级聚类,发现对于重度COVID-19而言,不管细胞类型如何,均受到了常见炎症介质的影响。


用皮尔逊相关系数(PCC)对不同疾病类型的基因表达变化进行分级聚类;黑框表示重度COVID-19和流感组之间高度相关的细胞类型

接下来,为了进一步研究重度COVID-19的特征,研究小组直接比较了轻度和重度COVID-19之间的PBMC,发现重度COVID-19与IFN-I和TNF/IL-1β相关的炎症反应高度相关,IFN-I可通过消除TNF的耐受性效应诱导高炎症反应。


直接比较轻度和重度COVID-19之间的经典单核细胞PMBC

最后,研究小组从COVID-19死者的肺组织中得到了大量RNA-seq数据,验证了IFN-I反应和炎症特征,他们发现在严重流感中,干扰素的上调刺激基因(ISG)显着表达,各类IFN刺激基因的表达增加,但只有在COVID-19患者中观察到了TNF/IL-1β参与的反应


COVID-19的患者死后肺组织转录组中组合的IFN-I和炎性反应的验证

三、小结

类比2009年的H1N1流感大流行以及H5N1高致病性禽流感的爆发,可以发现有一部分患者感染病毒后并非死于感染本身,而是自身的过度免疫。根据新型冠状病毒目前的进展,医疗团队除了依据国家卫健委指导公布的抗病毒方案外,也应当关注细胞因子风暴对患者带来的不利影响。此外,随着科学家对SARS-CoV-2的深入钻研,相信将类似IFN-I促炎症细胞因子作为重症COVID-19靶点的治疗策略也指日可待。

参考资料:

[1] Immunophenotyping of COVID-19 and influenza highlights the role of type I interferons in development of severe COVID-19

[2] Dysregulated Type I Interferon and Inflammatory Monocyte-Macrophage Responses Cause Lethal Pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice

[3] Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients with Severe Respiratory Failure

[4] A Dynamic Immune Response Shapes COVID-19 Progression

[5] Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019

[6] SARS-CoV-2: a storm is raging

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