Cell:大流行中新冠病毒D614G普遍突变,感染滴度最高增加近10倍!
2020/07/06
发现携带Spike蛋白D614G的SARS-CoV-2变体已成为全球大流行中最普遍的株型

截至2020年7月4日,全球已确诊的新冠肺炎(Covid-19)病例超过1120万,死亡总数超过52万。先前研究表明,抗原漂移会导致流感病毒在流感季节逐渐积累突变,病毒大流行的持续性可能使免疫相关突变在人群中积累。虽然目前尚无SARS-CoV-2抗原漂移的证据,但随着人与人间的传播时间延长,SARS-CoV-2也可能获得具有适应性优势和免疫抵抗力的突变。

2020年7月3日,来自美国杜克人类疫苗研究所和外科系以及洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究团队在《Cell》上发表了关于SARS-CoV-2大流行中发生突变的最新研究成果,发现携带Spike蛋白D614G的SARS-CoV-2变体已成为全球大流行中最普遍的株型,具有适应性优势且在多地中呈复发模式。G614变体具有更高的滴度,在受感染个体中,G614会导致较高的上呼吸道病毒载量,但其与疾病的严重程度无关。


https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043

研究人员基于GISAID(全球共享流感数据倡议组织)SARS CoV-2序列数据库定期更新的数据分析了COVID 19大流行中的SARS-CoV-2突变。对Spike部分共比对了28576个序列,将Spike突变的阈值设定较低,发现SARS-CoV-2的总体进化率非常低,并从中筛选到氨基酸变体D614G。


从最初的D614形式到G614变体的全球过渡

SpikeD614G的氨基酸变化是由武汉参考菌株中23,403位的A到G核苷酸突变引起的。D614G的变化几乎总是伴随着其他三个突变:241位中5'UTR的C -T突变,3037位的C-T沉默突变;14408位的C至T突变。研究人员开发了两种统计方法,评估发现G614变体的频率持续增加,包含这4个遗传连锁突变的单倍型现已成为全球SARS CoV-2流行中的优势株系,其突变从欧洲开始,随后是北美和大洋洲,然后是亚洲。D614G 4碱基单倍型序列研究人员最早是2月20日在意大利检测到。

D614位于Spike蛋白原聚体的表面,与邻近的原聚体形成接触。冷冻电镜结构表明邻近的原聚体D614和T859的侧链形成了一个原聚体之间的氢键,将一个原聚体的S1单元的残基和另一个的S2单元的残基结合在一起。而突变为G614将消除该侧链氢键,可能会增加主链的灵活性并改变原聚体间的相互作用。除此之外,这种突变可能会调节附近N616位点的糖基化,影响邻近原聚体空间近端融合肽的动力学。


蛋白质中氨基酸变化和变异簇的结构映射

研究人员分析了谢菲尔德教学医院的999名COVID-19患者的SARS-CoV-2序列,并将其与临床数据相关联,发现G614与COVID-19患者潜在的较高病毒载量相关,但与疾病严重程度无显著关联。

研究者量化了D614及G614 SARS-CoV2 Spike蛋白的假型水疱性口炎病毒(VSV)和慢病毒颗粒的感染滴度,对于VSV和慢病毒假型,携带G614的病毒的感染滴度均显著高于其D614对应的病毒约2.6–9.3倍。研究人员还测试了D614G突变是否会被多克隆抗体类似地中和,发现与携带D614假病毒相比,恢复期患者的血清对带有G614假病毒的中和作用相当或更好。

这一研究成果及时评估了大流行期间Spike的进化,以确定可能与病毒的适应性或抗原性特征有关的进化转变来应对风险,对于确保疫苗和免疫治疗干预措施在进入临床时的有效性具有重要意义。

参考资料:

Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus.

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