麻省理工学院新研究:SARS-CoV-2想入侵人体?新肽不同意
2020/04/01
利用新肽关上病毒入侵人体的大门


图片来源:麻省理工学院Christine Daniloff

随着时间的推移,海外疫情似乎并没有消退的迹象。据美国约翰斯•霍普金斯大学发布的实时统计数据显示,截至北京时间周二上午11时36分,全球新冠病毒确诊病例累计785979例,累计死亡37686人。

经过不懈努力,科学家们已经揭开了新型冠状病毒(SARS-CoV-2)神秘面纱的一部分,了解到这种病毒是通过其刺突蛋白的特定区域(称为受体结合域)与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合从而进入人类细胞。也就是说,只要破坏这种结合或许就能关上SARS-CoV-2在人体内攻城略地的大门。

目前,已有全世界数十个研究小组正尝试用各种方法来寻找新冠肺炎(COVID-19)的新疗法。其中,麻省理工学院发表在预印本网站bioRxiv上的一份报告为COVID-19疗法提出了一种全新的设想利用新肽阻止病毒侵入人体


https://doi.org/10.1101/2020.03.19.999318

为什么是新肽?一般来说,小分子抑制剂在破坏扩展的蛋白质结合界面方面效果较差,而肽则能通过与包含多个接触“热点”的界面区域结合达到理想效果。因此,麻省理工学院的研究人员开发出一种肽基先导化合物,以期通过高亲和力肽结合界面阻止刺突蛋白的受体结合域与ACE2的结合,从而帮助人们抵御SARS-CoV-2的侵袭。

这并不是麻省理工学院首次对新肽的运用,早在2018年,该校的Amy Keating教授就带领团队合成了一种新的肽,可诱导包括乳腺癌、淋巴癌、白血病在内的多种癌症细胞死亡,并且有望能与其他药物一起应用于治疗癌症。

在这次的研究中,研究人员对ACE2受体和SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算机模拟,揭示了二者的连接位置——一ACE2上一段形成了α螺旋结构的蛋白。随后,研究人员利用此前开发的肽合成技术,快速生成了与ACE2受体的α螺旋序列相同的具有23个氨基酸的肽分子(SBP1)。这是一种完全来自于人体的内源性肽,因此能够被人体免疫系统很好地耐受,在临床前开发的后期阶段可能会非常有益。

基于台式流动的肽合成系统,研究人员可以在约37秒内在氨基酸(蛋白质的组成部分)之间形成连接,并且在一个小时内生成包含多达50个氨基酸的完整肽分子。

除SBP1之外,研究人员还合成了在α螺旋中发现的仅有12个氨基酸短序列的肽,然后利用麻省理工学院一种能够检测分子结合强度的仪器对这两种肽进行了测试。结果发现,较长的肽段与COVID-19突刺蛋白的受体结合域紧密地结合在一起,而较短的肽段收效甚微。

该报告的第一作者、麻省理工学院化学系副教授Brad Pentelute说,“我们有信心确切地知道该分子在哪里相互作用,并利用该信息进一步指导改进,这样我们就有希望获得更高的亲和力和更大的效力来阻止病毒进入细胞。”目前,研究人员已经将SBP1送到西奈山伊坎医学院的研究实验室,检测其在受感染的人体细胞和动物模型身上的效果。

不过,肽类药物的一个缺点是它们通常不能口服,必须静脉注射或皮下注射。同时,如何使这一药物能够在血液中停留足够长的时间也是一个问题。Pentelute表示,“很难预测测试时间是多久,但是我的目标是要在几周内完成测试。如果结果更具挑战性,则可能要花几个月的时间。”

参考资料:

1.An experimental peptide could block COVID-19

2.The first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein

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