登上Science!创下里程碑!PD-1抗体成“广谱抗癌药”论文出炉
2017/06/10
上个月,FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款不依据肿瘤来源,而依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。本周,《科学》杂志发表了一篇重要论文,进一步证实了Keytruda作为“广谱抗癌药”的实力。86位携带MMR缺陷的癌症患者在接受Keytruda治疗后,53%的患者实现客观缓解,21%的患者达到完全缓解。


作为革命性癌症免疫疗法的关键组成部分,PD-1/PD-L1抗体因其惊人的“抗癌业绩”受到了极大的关注。

自2014年以来,FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。

里程碑!PD-1抗体成首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法

在这些适应症获批时,有“两件事”引起了不小的轰动。一件事是,PD-1抗体Keytruda在去年10月被批准用于非小细胞肺癌一线治疗;另一件事是,上个月,FDA批准Keytruda成为首款“广谱抗癌药”,用于治疗“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。

为了验证Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR实体瘤患者的有效性和安全性,研究团队开展了5项临床试验,共招募了149名癌症患者,涉及15种肿瘤类型。其中,最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其它消化道癌症。结果显示,39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。

更让人振奋的消息是,出现响应的肿瘤类型非常广,包括了10种癌症。有分析称,从这个结果看起来,如果确定是MSI-H/dMMR亚型,各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

最新论文“登上”Science

6月8日,证实PD-1抗体作为“广谱抗癌药”实力的一篇论文最新发表在Science杂志上(论文题目:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade)。

此前,在一项概念验证研究中,科学家们前期的工作曾证实,携带MMR缺陷(MMR-deficient)的结直肠癌对PD-1抗体Keytruda更加敏感。在这项新研究中,研究人员扩大了研究范围,评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤(图1、图2)的治疗效果。


图1:86名患者涉及的12种肿瘤类型

来源:Science


图2:Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease. 

来源:Science

该研究相关的临床试验(NCT01876511)在2013年9月到2016年9月之间共招募了86名患者。所有患者至少接受过一次先前治疗(prior therapy),且招募前出现病情进展。

结果显示,53%的患者(46人)实现了客观radiographic缓解,21%的患者(18人)达到了完全缓解。77%的患者(66人)疾病得到控制,包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定(stable disease)(表1)。

安全性方面,Keytruda治疗这些患者的不良反应是可控的,与其它临床研究中观察到不良反应的类似。


来源:Science

此外,对响应患者(responding patient )进行功能分析发现,这类患者中,neoantigen特异性(neoantigen-specific)T细胞克隆在体内快速扩增。这类T细胞能够对在肿瘤上发现的突变neopeptides起作用。

研究人员认为,这些数据支持了一个假说,即,无论癌症的组织起源是什么,对于MMR缺陷型癌症来说,大量的突变neoantigen会使得它们对免疫检查点阻断疗法更敏感。


癌症免疫疗法的“关键”

这项新研究关于neoantigen的结论让小编不禁想到了去年发表在Science杂志上的另一篇论文(题目:Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade)。

这篇论文揭示了原发性肺腺癌中neoantigen的表达与总体存活率之间的关系。同时,研究发现,晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对PD-1药物和CTLA-4药物的敏感性在neoantigens丰富的肿瘤中会增强。

具体来说,研究人员发现,肺癌肿瘤响应PD-1抗体Keytruda的13名患者中有12人具有超过70种neoantigen,且其中大部分neoantigen在整个肿瘤中都会表达。然而,不响应Keytruda的18名患者中的16人,要么拥有很少的neoantigen,要么拥有的neoantigen只在某些肿瘤细胞中表达。研究还发现,黑色素瘤患者中neoantigen的数量与患者对CTLA-4抗体Yervoy的敏感性也有类似的关系。

这些研究表明,neoantigens的表达和识别已成为决定癌症免疫疗法临床疗效的主要因素之一。

参考资料:

Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade

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