科学家发现有望治疗早衰症的新药
2014/05/29
早衰症(HGPS)是一种遗传性疾病,非常难以攻克。近日,英、美、法等国家的科学家发现了一种有望治疗HGPS的药物——Remodelin(重建啉),这种小分子可用于纠正HGPS患者的细胞缺陷。

早衰症也称儿童早老症,因为它是由英国外科医生乔纳森•何奇森博士(Dr. Jonathan Hutchinson, 1828-1913)和海斯廷斯•吉尔福德博士(Dr. Hastings Gilford, 1961-1941)先后独立发现的罕见病例,故也称为何奇森-吉尔福德综合症(Hutchinson-Gilford Syndrome)或者何奇森-吉尔福德早年衰老综合症(Hutchinson-Gilford Progeria syndrome,简称HGPS)。

乔纳森•何奇森博士是英国外科医生、眼科医生、皮肤科医生、性病学家和病理学家,HGPS病例是他1886年首先报告的。11年之后的1897年,英国的外科医生海斯廷斯•吉尔福德博士也报道了类似病例。

早衰症:罕见顽疾攻克难

HGPS是一种遗传性疾病,表现为孩子出现过早的衰老发育症状,如脱发、骨质疏松症、动脉粥样硬化和心血管疾病等。HGPS约占全球新生儿的400万分之一,也有报道称有800万之一[5],还有报道直接指出HGPS发病的概率为1∶400~800万,2006年全球22个国家中仅仅有45例HGPS患者。

虽然HGPS为一种先天遗传性疾病,但还不能确定是常染色体隐性还是显性遗传。本病为综合征,特点为发育延迟,至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分迅速。患有HGPS的儿童其身体衰老速度比正常衰老过程快5~10倍,使其貌如老人。患者体内的器官亦快速衰老,造成各种生理机能下降。

HGPS病童较常出现的症状包括:脱发、较晚长牙、身材矮小及皮下脂肪减少等,但病童的心智年龄大多与同龄儿童无异。专家指出,病童一般只能活到7~20岁,并大多死于心血管疾病等衰老病。目前对HGPS还没有有效的治疗方法。图1是2个患有HGPS的小患者,他们的年龄分别只有6岁和15岁(详见Pollex R L和Hegele R A二人2004年的研究结果:Pollex R L, Hegele R A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Clinical Genetics, 2004, 66:375-381. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00315.x)。


Fig 1.  Photograph of two boys diagnosed with Hutchinson–Gilford progeria, ages 6 and 15 years. Courtesy of The Progeria Research Foundation.

重建啉:有望纠正其缺陷

尽管对HGPS目前尚无有效的治疗方法,但据美国化学会主办的《化学与工程新闻》(C&EN)周刊网站2014年5月的报道,科学家已经发现了一种有望治疗HGPS的药物——Remodelin(将其翻译为重建啉,化学结构式见图3),这种小分子可用于纠正HGPS患者的细胞缺陷。


Table 1. Figure displaying the chemical structures of FTI-277 and GGTI-2147: FTI and GGTI are used to inhibit the functions of enzymes farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase and hence restrict progerin from undergoing prenylation modification.

化学基因组学旨在以系统性方式鉴定医学相关靶点的小分子抑制剂。虽然在人体内存在有超过10万种蛋白质,并大约有10%的蛋白质(即超过1万种)涉及人的疾病,但是,仅仅有500种已作为药物靶点使用过,充其量不足5%。因此,存在大量的新靶点,鉴定这些未知靶点的小分子抑制剂极其重要。为使鉴定对抗这些靶点的小分子化合物的机会最大化,需要多种具有多样性结构基序的库。这是多样性导向合成(DOS)的目标。

与旨在产生源自一个骨架的化合物库的组合化学相反,DOS的目标在于产生一批具有不同三维结构的化合物。化合物库的多样性导向合成提供了鉴定对抗医学相关靶点的小分子抑制剂的有利手段。对先导库(pilot library )进行初筛,然后利用固相合成进行多样化,可在相对短的时间内产生强效的酶抑制剂。自从20世纪90年代晚期以来,已报道了进行多样性导向合成的很多尝试。其中合成产物也不乏有HGPS的相关药剂,更多信息请浏览相关期刊论文、专利文献以及学位论文。

1、PARK Bum-Joon, HA Nam-Chul, SONG Gyu-Yong, LEE Ji-Hyun, LEE Su-Jin, JUNG Youn-Sang. Pharmaceutical Composition For Treating Aging-Associated Diseases, Containing Progerin Expression Inhibitor As Active Ingredient, And Screening Method Of Said Progerin Expression Inhibitor. EP 2 687 216 A2; Date of publication: 22-01-2014.

2、权五铉, 汉娜•斐济, 渡边胜, 玉野井冬彦.蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制剂. CN 101431996 A , 2009年5月13日.

3、Ishita Shailesh Mehta. Chromosome Territory Position and Active Relocation in Normal and Hutchinson-Gilford Progeria Fibroblasts: A thesis submitted for the degree of Doctor of Philosophy, Brunel University; September 2009.

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