默克失败的抗癌药对儿童早衰症表现积极效果
生物探索 · 2012/09/27
儿童早衰症是一种罕见的致命疾病,科学家对其病因有一定了解,但是尚未找到有效的治疗方法。最新的一项研究成果发现,默克一个研发失败的抗癌药lonafarnib可以缓解早衰症中的心血管问题。

16岁的早衰症儿童Devin Scullion

儿童早衰症是一种罕见、致命的疾病。这种疾病被认为无法治愈,令科学家们束手无策。不过一种原本开发用于治疗癌症的药物似乎对这种罕见病具有积极的效果,在治疗与异常衰老相关的心血管疾病方面令人惊喜。

这个药物是默克公司研发的,被命名为lonafarnib。在一篇发表在PNAS上的论文中,科学家报告了在28名儿童中长达两年半的药效结果。这种药物表现出减缓,甚至有的时候能够逆转由于动脉硬化(也与正常衰老中的心脏问题有关)造成的机体损伤。

这项试验的受试者人数不多,不过由于这种疾病十分罕见,实验中的受试者已经占了实验开始时(2007年)世界上所有这种疾病患者数量的75%。试验开始后,又有更多的小孩被确认患有早衰症,早衰症研究基金会的医学主任Leslie Gordon说。

由于一种叫做progerin蛋白的积累,早衰症儿童会在平均13岁的年龄死于心脏病。

研究者一直想知道,研究早衰是否能够为正常的衰老过程提供一些线索。在过去的几年中,许多发表的论文已经证实,在每个早衰儿童中都会出现核纤层蛋白A(Lamin A,在管理细胞内的基因组方面发挥重要作用)的突变体progerin的积累。科学家的思路是,能够缓解早衰儿童心血管问题的药物也许还可以对更多其他的心血管问题产生影响。

美国衰老问题研究专家Brian Kennedy表示:“很多的数据表明,这种机制至少在某种情况下可能与正常衰老过程中发生的问题有关。”

参与研究的科学家都不认为仅用lonafarnib就可以阻止早衰症,研究结果也引发了一些需要解答的问题。例如,尽管该药物在所有受试儿童中表现出了积极效果,但是他们受益的方式不一样,而研究者也不确定其中的原因。

在所有受试儿童中,有9人年体重增长率超过了50%,这是一个在统计上显著的结果,但是有6名儿童体重变轻,有可能是由于病情加重或药物副作用导致。在听力、骨骼硬度、心血管等方面,受试儿童也有了改善。不过研究者无法预测或解释为什么有些人能够受益于该药物,而有些人却不能。

“这种药物能够阻止异常蛋白在它造成损伤的地方聚集,但是不能阻止这种异常蛋白的生成。”这项试验的负责人/波士顿儿童医院癌症中心的Mark Kieran说。

Kieran表示,另外一项联合使用lonafarnib与另两种药物的试验正在进行,看是否能够取得更好的效果。此外还有一种药物正在进行动物实验,可能也将在儿童中进行试验。

早衰症研究基金会为这项研究提供了200万美元的资助。来自该基金会的Gordon博士表示,基金会计划向FDA申请批准该药物用于治疗早衰症。Gordon博士也是这样研究的作者之一,也是一位早衰儿童的母亲。

默克的一位发言人表示,该公司支持对其药物的完善研究,也同意“为可预期的未来”提供药物,不过默克并未对该药物进行更广泛的研究。lonafarnib原是默克开发用于治疗头颈部癌症的,但是药物的试验失败了。

美国NIH人类基因研究所所长Francis Collins,也是早衰症基因的发现者之一,他表示lonafarnib对正常衰老中的血管硬化的效果是一个值得研究的重要问题。不过该药“具有多个靶点,一个需要关心的问题就是要确保对那些病情不像早衰症儿童那样严重的人不会产生副作用。”

Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

Leslie B. Gordon, Monica E. Kleinman, David T. Miller et al.

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare, fatal, segmental premature aging syndrome caused by a mutation in LMNA that produces the farnesylated aberrant lamin A protein, progerin. This multisystem disorder causes failure to thrive and accelerated atherosclerosis leading to early death. Farnesyltransferase inhibitors have ameliorated disease phenotypes in preclinical studies. Twenty-five patients with HGPS received the farnesyltransferase inhibitor lonafarnib for a minimum of 2 y. Primary outcome success was predefined as a 50% increase over pretherapy in estimated annual rate of weight gain, or change from pretherapy weight loss to statistically significant on-study weight gain. Nine patients experienced a ≥50% increase, six experienced a ≥50% decrease, and 10 remained stable with respect to rate of weight gain. Secondary outcomes included decreases in arterial pulse wave velocity and carotid artery echodensity and increases in skeletal rigidity and sensorineural hearing within patient subgroups. All patients improved in one or more of these outcomes. Results from this clinical treatment trial for children with HGPS provide preliminary evidence that lonafarnib may improve vascular stiffness, bone structure, and audiological status.

文献链接:Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

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